DarmmikrobiotaDiagnostischer BiomarkerHippuratKetonkörperMetabolomik

Ein Stoffwechselmarker im Urin für Multiple Sklerose und Neuromyelitis optica

  • 2016
  • Teklab Gebregiworgis, Helle H. Nielsen, Chandirasegaran Massilamany, et al.
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Multiple Sklerose (MS) und das Neuromyelitis-optica-Spektrum-Syndrom (NMO-SD) können sich insbesondere im Frühstadium ähnlich präsentieren. Eine Verwechslung kann zu einer falschen Behandlung und einer erhöhten Krankheitsaktivität führen. Die Entnahme von Urin ist einfach und nicht-invasiv, dennoch wird Urin im Vergleich zu Rückenmarksflüssigkeit oder Blut selten auf MS-Biomarker untersucht. Diese Studie legt nahe, dass ein Urintest auf Basis einer NMR-Metabolitenprofilierung dazu beitragen könnte, MS zu diagnostizieren, sie von NMO-SD zu unterscheiden und Aufschluss über die Krankheitsmechanismen zu geben. Die Autoren betonen, dass es sich hierbei lediglich um einen ersten Proof-of-Principle handelt.

Summary

Die Forscher sammelten 38 Urinproben: 14 von 7 gesunden Probanden, 15 von 8 Patienten mit schubförmig-remittierender MS und 9 von 9 Patienten mit Aquaporin-4-positiver NMO-SD. Die Proben wurden mittels ¹H-NMR-Spektroskopie, multivariater Statistik (OPLS-DA), ANOVA und t-Tests sowie einer Metaboliten-Stoffwechselweganalyse untersucht. Der Urin der MS-Patienten wies ein Stoffwechselprofil auf, das sich deutlich von dem der gesunden Kontrollpersonen und der NMO-SD-Patienten unterschied. Insgesamt waren 27 Metaboliten bei MS und NMO-SD verändert. Sie standen im Zusammenhang mit dem Ketonkörperstoffwechsel, Aminosäuren, dem Propionat- und Pyruvatstoffwechsel, dem Zitronensäurezyklus und der Glykolyse. Die Autoren bringen diese Veränderungen mit dem Energie- und Fettsäurestoffwechsel, der mitochondrialen Aktivität und der Darmmikrobiota in Verbindung. Aufgrund der geringen Stichprobengröße bezeichnen sie ihre Ergebnisse als „Arbeitshypothese“.

Key findings

  • MS im Vergleich zu gesunden Kontrollen: Das Modell trennte die Gruppen gut (R²Y = 0,77, Q² = 0,39, CV-ANOVA p = 7,8 × 10⁻⁴), und 26 Metaboliten unterschieden sich.
  • Die stärksten Beiträge im Vergleich MS gegen Gesunde kamen von Kreatinin, Hippurat, 3-Hydroxybutyrat, Malonat, Oxalacetat und Trimethylamin-N-oxid (TMAO).
  • Mit ANOVA, t-Test mit Korrektur der Falschentdeckungsrate und dem multivariaten Modell zusammen kann eine Gruppe von acht Metaboliten MS von gesunden Kontrollen unterscheiden: Acetat, Kreatinin, Hippurat, 3-Hydroxybutyrat, 3-Hydroxyisovalerat, Malonat, Oxalacetat und TMAO.
  • NMO-SD im Vergleich zu gesunden Kontrollen: ein stärkeres Modell (R²Y = 0,93, Q² = 0,68, CV-ANOVA p = 7,3 × 10⁻³), bei dem sich 20 Metaboliten unterschieden. Acetat, Kreatinin, 3-Hydroxybutyrat, Methylmalonat, Oxalacetat und Succinat hatten die höchsten Beiträge.
  • MS im Vergleich zu NMO-SD: Kreatinin (p = 0,015), 3-Hydroxybutyrat (p = 0,008), 3-Hydroxyisovalerat (p = 8,4 × 10⁻⁵) und Methylmalonat (p = 1,1 × 10⁻⁴) unterschieden sich.
  • Für MS spezifische Metaboliten (SUS-Plot-Analyse) waren 2-Hydroxyisovalerat, Alanin, Hippurat, Isovalerat und TMAO. Für NMO-SD spezifisch waren Acetat, Kreatin, Laktat, Methylmalonat und Citrat.
  • Die am stärksten betroffenen Stoffwechselwege waren Synthese und Abbau von Ketonkörpern, Propionat-Stoffwechsel, Pyruvat-Stoffwechsel, der Citratzyklus (TCA-Zyklus), der Alanin-/Aspartat-/Glutamat-Stoffwechsel und die Glykolyse.
  • Im Urin von MS-Patienten stieg Kreatin an, während Kreatinin sank. Hippurat ist ein mikrobielles Ko-Metabolit, und Propionat wird ebenfalls von der Darmmikrobiota gebildet. Die Autoren sehen darin einen Hinweis auf eine Rolle der Darmmikrobiota bei MS, was jedoch spekulativ ist.
  • Einschränkungen: sehr kleine Gruppen (7 Gesunde, 8 MS, 9 NMO-SD), sodass die Befunde in größeren Kohorten validiert werden müssen. Die gesunden Kontrollen waren deutlich jünger (Durchschnittsalter 26,7 Jahre) als die MS-Patienten (44,6) und die NMO-SD-Patienten (39,3), und die Patienten erhielten unterschiedliche Behandlungen (Azathioprin, Interferon, Glatirameracetat, Natalizumab oder keine). Beides kann die Urin-Metaboliten beeinflussen. Die meisten Teilnehmer gaben zwei Proben ab, und es gab keine unabhängige Testgruppe.
  • Einige Angaben im PDF sind inkonsistent. Die Schlussfolgerungen nennen acht Metaboliten für NMO-SD, führen aber nur sieben auf. Der p-Wert für Oxalacetat bei MS gegen Gesunde wird mit 5,0 × 10⁻² angegeben, was ein Grenzfall ist. Einige Metabolitennamen enthalten Tippfehler („3-hydroxyisovalerae”). Bitte vor dem Zitieren genauer Zahlen mit dem Original abgleichen.
  • Die Autoren erklären, keine konkurrierenden finanziellen Interessen zu haben. Die Förderung kam von NIH-Zuschüssen, dem University of Nebraska Research Council und dänischen Quellen (Scleroseforeningen, Lundbeckfonden, Universitätsklinikum Odense).

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Citation

Gebregiworgis T, Nielsen HH, Massilamany C, Gangaplara A, Reddy J, Illes Z, Powers R. A Urinary Metabolic Signature for Multiple Sclerosis and Neuromyelitis Optica. J Proteome Res. 2016;15(2):659–666. doi:10.1021/acs.jproteome.5b01111

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